치과 영역에서의 인산칼슘 기반 골이식재 : 재료학적 특성과 생물학적 기전

서 론

골이식술은 치조골 결손부의 재건과 임플란트 식립의 안정성을 확보하기 위한 필수 술식으로, 현대 치과 임상에서 광범위하게 적용되고 있다. 특히 발치 후 치조제 흡수를 방지하는 발치와 보존술, 잔존골이 부족한 상악 구치부에서의 상악동 저부거상술, 그리고 염증이나 감염으로 인한 치주 및 주위임플란트 결손부 재생은 임상적으로 골이식재의 선택이 치료 결과를 좌우하는 대표적 예이다(1, 2). 이러한 술식에서 충분한 골의 양과 구조적 안정성을 확보하지 못하면 임플란트의 초기 고정이 저하되고, 장기적인 골-임플란트 접촉률이 감소하여 예후가 불량해질 수 있다(3). 따라서 골이식재는 단순히 결손 부위를 충전하는 재료가 아니라, 신생골 형성과 흡수 및 치환 균형을 정밀하게 조절할 수 있는 생물학적 플랫폼으로 발전해왔다.

전통적으로 사용되어 온 자가골은 우수한 골전도성과 골유도성을 동시에 갖추고 있어 골이식의 표준(gold standard)으로 간주된다. 그러나 자가골은 채취량의 제한, 수술 시간 증가, 그리고 채취 부위에서 발생하는 통증, 부종, 감각이상, 감염 등 채취 부위 합병증으로 인해 임상 적용이 제한된다(4, 5). 이에 대한 대안으로 동종골, 이종골, 합성골 등이 개발되었으며, 그중에서도 합성골은 원재료의 균질성과 제조 재현성이 높아 최근 연구와 임상에서 폭넓게 활용되고 있다.

합성골 가운데 인산칼슘(calcium phosphate, CaP) 기반 재료는 생체 경조직의 무기 성분과 화학적 및 결정학적으로 유사한 구조를 지녀 높은 생체적합성과 생물학적 안정성을 보인다. CaP 계열은 pH, 결정성, Ca/P 비율, 공극 구조, 그리고 이온 치환에 따라 hydroxyapatite (HAp), beta-tricalcium phosphate (β-TCP), biphasic calcium phosphate (BCP), octacalcium phosphate (OCP) 등으로 세분화된다. 이러한 각각의 상은 용해도와 생체 내 상전이 양상에 따라 상이한 조직 반응을 유도한다(6, 7).

HAp는 높은 결정성과 화학적 안정성 덕분에 장기적인 체적 유지와 구조적 지지에 유리하지만, 생체 내 용해가 매우 느려 완전한 골치환까지 장기간이 소요된다(8). 반면 β-TCP는 용해도가 높고 흡수가 빠르며 조기 신생골 형성에는 효과적이지만, 과흡수로 인한 체적 손실이 문제로 지적된다(9). 이러한 상반된 특성을 조화시키기 위해 개발된 BCP는 흡수성과 안정성의 균형을 이뤄 임상적으로 널리 사용되고 있다(10).

최근에는 OCP가 HAp의 전구체로서 주목받고 있으며, 생체 내에서 점진적으로 HAp로 상전환되는 동안 칼슘 이온(Ca²⁺)과 인산 이온(PO₄^3-)의 방출, 저산소 유도인자-1α (hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α) 및 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 경로의 활성화, 그리고 혈관신생을 통해 골형성과 혈관형성을 동시에 촉진한다는 보고가 증가하고 있다(11, 12). 특히 OCP/콜라겐 복합체는 콜라겐의 생체친화성과 OCP의 생물학적 활성을 결합함으로써 세포 부착성과 혈관유도성이 향상되고, 신생골의 성숙 속도가 가속화된다는 연구 결과가 축적되고 있다(13).

따라서 CaP 계열은 단순한 공간 충전재를 넘어 세포, 이온, 단백질 간의 상호작용을 정밀하게 제어하는 기능성 재생소재로 진화하고 있다. 본 논문에서는 치과용 CaP 기반 골이식재의 주요 계열(HAp, β-TCP, BCP, OCP)에 대해 재료학적 특성과 생물학적 반응 기전을 통합적으로 고찰하고, 특히 OCP를 중심으로 한 최근의 연구 동향과 향후 차세대 골재생 플랫폼으로의 발전 가능성을 논의함으로써, CaP 계열 재료의 과학적 이해와 임상적 응용 방향을 제시하고자 한다(Figure 1).

Figure 1.

Calcium phosphate based bone grafts in dentistry: overview of types, properties, and biological responses.

본 론

1. 인산칼슘 계열의 분류와 합성

CaP는 인체 경조직 무기질의 주요 성분으로, 이온 조성과 결정 구조에 따라 여러 상으로 존재한다. Ca/P 몰비는 결정 구조와 용해 특성, 나아가 생체 내 반응성을 좌우하는 핵심 인자이다. 일반적으로 Ca/P 비가 낮을수록 용해도가 높고, 결정성이 높을수록 용해도는 감소한다. 이러한 상전이 관계는 H₃PO₄와 Ca(OH)₂ 체계의 평형도에서 확인되며, 열처리 조건과 pH 환경에 따라 monocalcium phosphate monohydrate (MCPM, Ca/P = 0.5), dicalcium phosphate dihydrate (DCPD, Ca/P = 1.0), OCP (Ca/P = 1.33), TCP (Ca/P = 1.5), tetracalcium phosphate (TTCP, Ca/P = 2.0), HAp (Ca/P = 1.67) 등의 주요 상이 형성된다(14, 15). 이들 중 HAp, β-TCP, BCP, OCP는 치과용 골이식재로 가장 널리 연구되고 있으며, 제조 공정의 조합을 통해 다양한 물성, 미세구조, 형태를 구현할 수 있다(Table 1).

Table 1.

Key material properties of major calcium phosphate phases

1.1 Hydroxyapatite (HAp)

HAp는 Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ 구조를 가지며, 인체 골 무기질과 가장 유사한 화학적 조성을 갖는다. 1,000℃ 이상의 소결 조건에서 높은 결정성과 기계적 강도를 얻을 수 있으나, 그만큼 체내 용해도는 매우 낮다(16). 합성 경로로는 습식 침전법, 졸-겔법, 수열 합성법 등이 널리 이용되며, 제조 과정에서 결정 크기와 공극률을 제어함으로써 표면적 및 세포 부착성을 조절할 수 있다(14). 치과 임상에서는 구조적 안정성이 필요한 상악동 저부거상술이나 광범위한 치조제 보존술에 주로 적용되며, 이식 후 장기간 형태를 유지하는 장점이 있지만, 흡수가 느려 완전한 골 치환보다는 공간 유지 역할이 주를 이룬다(17).

1.2 Beta-Tricalcium Phosphate (β-TCP)

Beta-TCP [Ca₃(PO₄)₂]는 Ca/P 비 1.5의 상으로, 900–1,000℃에서 안정하다(18). 결정 크기가 작고 공극 구조가 잘 발달되어 있어 체내에서의 분해 속도가 빠르며, 용해 시 방출되는 Ca²⁺ 이온은 조골세포 및 전구세포의 활성을 촉진한다(19). 그러나 단독 사용 시 과도한 흡수로 인해 이식 부위의 체적이 감소할 수 있다(20). 이를 보완하기 위해 다공성 β-TCP 과립을 고분자 바인더나 콜라겐과 복합화하거나, HAp와 혼합하여 BCP 형태로 제조하는 경우가 많다(19). 주요 적응증은 발치와 보존, 소규모 국소 결손부 충전 등으로, 빠른 치유가 요구되는 부위에 적합하다.

1.3 Biphasic Calcium Phosphate (BCP)

BCP는 HAp와 β-TCP의 복합체로, 두 상의 비율을 조절하여 HAp의 안정성과 β-TCP의 흡수성을 동시에 확보할 수 있는 전략적 재료이다. 일반적으로 60:40 또는 70:30 (HAp: β-TCP) 비율이 임상적으로 선호되며, 소결 온도와 시간에 따라 상비가 결정된다(21). HAp 함량이 높을수록 공간 유지력은 향상되지만 흡수 속도는 느려지고, β-TCP 함량이 많을수록 흡수는 빠르나 체적 유지가 어렵다(22). 이러한 조절 가능성으로 BCP는 발치와 보존, 상악동 저부거상술, 임플란트 주위 결손 재건 등 다양한 임상 적응증에 사용된다(23). 또한 300-600 μm 범위의 기공 크기와 상호연결 공극을 갖추면 혈관 침투와 세포 이동이 활발해져 골전도성이 크게 향상된다(24). 최근에는 표면에 콜라겐, 피브린, 펩타이드 코팅을 적용하거나 Si, Mg, Sr 등의 이온 도핑을 통해 생물학적 활성을 강화하는 연구가 활발히 진행되고 있다(25, 26).

1.4 Octacalcium Phosphate (OCP)

OCP (Ca₈H₂(PO₄)₆·5H₂O)는 Ca/P 비 1.33의 비교적 불안정한 상으로, 생체 내에서 점진적으로 HAp로 상전환된다(11, 27). OCP의 용해도는 HAp보다 높고 β-TCP보다는 낮은 중간 정도이며, 전환 과정에서 방출되는 Ca²⁺ 및 PO₄^3- 이온은 미세환경의 농도 구배를 형성하여 조골세포 분화와 혈관신생을 촉진한다(28). 이러한 특성으로 OCP는 생물학적 활성 CaP로 분류되며, 체내에서 HAp로의 전환이 신생골 형성과 밀접히 연계된다(27). 합성은 주로 수열 또는 저온 침전 경로를 통해 이루어지며, 수 시간 이내에 얇은 판상 결정이 형성된다(27). 이 OCP 결정판은 콜라겐 섬유와 자연스럽게 결합하여 OCP/콜라겐 복합체를 이루며, 이식 후 초기 혈관신생과 골유도 속도를 가속화한다(29). 최근 연구에서는 OCP가 Type-H 혈관 형성과 HIF-1 α/VEGF 신호 활성화를 유도하여 골 리모델링을 촉진한다는 보고가 이어지고 있다(30). 또한 3D 프린팅 공정이나 주입형 복합체 형태로 개발되어, 광범위 결손부나 비정형 부위에도 적용 가능성이 확대되고 있다(4).

2. 재료학적 핵심 인자

CaP 기반 골이식재의 생체 반응은 단순히 화학 조성에 의해 결정되는 것이 아니라, 결정성, 공극 구조, 입자 형태 및 표면 특성, 그리고 이온 치환 등 여러 재료학적 인자의 복합적 영향에 의해 좌우된다(7, 31). 이러한 인자들은 서로 상호의존적이며, 세포 부착, 이온 용출, 혈관신생, 조직 재형성 속도를 결정짓는 핵심 요인으로 작용한다(32, 33). 따라서 임상에서의 예측 가능한 성능 확보를 위해서는 각 인자가 생물학적 현상과 어떠한 연계성을 가지는지를 이해하는 것이 중요하다(Figure 2).

Figure 2.

Key material factors regulating biological responses of calcium phosphate bone substitutes,

2.1 결정성과 결정 크기

CaP 결정의 크기와 결정성은 이식재의 용해도와 체내 흡수 속도를 지배하는 주요 요인이다(31). 고결정성 HAp는 열역학적으로 매우 안정하며 체액 내 용해가 느려, 이식 후 수년간 잔존할 수 있다(34, 35). 이러한 특성은 상악동 저부거상술과 같이 장기적 기계적 안정성이 요구되는 부위에 적합하다. 반면 저결정성 β-TCP나 OCP는 격자 결함이 많아 이온 용출이 빠르고, 체내 환경에서 점차 HAp로 상전이된다(36). 이러한 전환 과정은 조골세포와 파골세포가 상호 작용하는 재형성 단계에서 중요한 역할을 한다. 또한 결정 크기가 작을수록 단위 표면적당 활성 부위가 증가하여 단백질 흡착과 세포 부착이 강화된다(7). 따라서 나노결정화는 생체활성을 높이기 위한 주요 전략으로 주목받고 있다.

2.2 공극 구조

공극 구조는 골이식재의 혈류 침투, 영양 전달, 세포 이동성, 신생골 기질 형성에 직접적인 영향을 미친다(37, 38). 매크로 공극은 혈관 및 골수세포의 침투와 신생골 형성을 유도하며, 마이크로 공극은 체액 교환 및 단백질 흡착을, 나노 공극은 세포외기질 단백질 및 이온 상호작용을 조절한다(37, 39). 일반적으로 300-600 µm 범위의 상호연결 공극이 골전도에 가장 적합하다고 알려져 있고, 공극률이 지나치게 높으면 기계적 강도가 저하되므로, 치과용 이식재에서는 총 공극률 50-70%가 이상적이다(40, 41). 최근에는 매크로공극을 통한 세포 유입과 나노공극을 통한 단백질 결합을 동시에 구현하는 이중 구조화 개념이 주목받고 있으며, OCP/콜라겐 복합체는 이러한 구조를 통해 혈관신생과 조골세포 부착을 함께 촉진한다(13, 42).

2.3 표면 특성과 거칠기

표면 에너지와 거칠기는 세포 부착 단백질의 흡착 양상과 세포골격 재배열에 큰 영향을 미친다(43). 표면 거칠기가 증가하면 세포 부착 면적이 넓어지고 focal adhesion kinase (FAK) 신호가 활성화되어 조골세포 분화가 촉진된다(44). 또한 표면의 전하 상태는 단백질 흡착 선택성을 결정한다. 음전하 표면은 fibronectin과 같은 혈장 단백질의 흡착을 증가시켜 조골세포 부착을 촉진한다(45). 최근에는 표면에 폴리도파민, 펩타이드, 성장인자 등을 코팅하거나 UV 및 플라즈마 처리를 통해 친수성과 단백질 결합성을 강화하는 기술이 개발되고 있다(46, 47).

2.4 이온 치환

CaP 격자 내의 Ca²⁺ 또는 PO₄^3- 자리를 다양한 이온으로 치환함으로써 세포 반응과 미세환경을 조절할 수 있다(15, 48). Mg²⁺, Sr²⁺ 치환은 조골세포 분화를 촉진하고 파골세포 활성을 억제하여 골형성/흡수 균형을 개선하며, Si⁴⁺ 치환은 Si-OH 결합을 통해 조골세포의 유전자 발현을 증가시키고 초기 단백질 흡착을 강화한다(49-51). 또한 Zn²⁺, Cu²⁺, CO₃^2- 치환은 혈관신생 촉진을 부여하며, HAp의 결정성을 낮추어 흡수성을 높이고 생체골과의 구조적 유사성을 강화한다(52-54). 이온 치환된 CaP는 이식 후 국소 미세환경의 pH와 이온 농도를 변화시켜 세포 신호 전달을 조절하며, 특히 Sr²⁺ 치환 CaP는 이러한 효과를 통해 혈관내피세포의 VEGF 발현을 유도하고 고유의 혈관신생 능력을 증폭시킨다(55).

2.5 재료학적 인자들의 상호 연계

이상의 인자들은 독립적으로 작용하지 않고 복합적 그리고 상호연계적으로 작동한다. 공극 구조와 결정성은 용해 면적과 속도를 결정하고, 표면 거칠기와 이온 치환은 단백질 흡착 및 세포 신호를 매개하며, 이들의 조합은 혈관신생과 조골세포 분화의 속도 및 균형을 조절한다. 결국 재료학적 설계는 단순히 기계적 강도나 화학 조성을 조절하는 수준을 넘어, 세포와 재료의 상호작용을 정밀하게 제어하는 다중 스케일 전략으로 이해되어야 한다. 특히 OCP는 저결정성 구조, 나노판상 결정, 콜라겐 친화성, 빠른 용해 및 HAp 전환 등의 특성이 유기적으로 결합된 대표적 예로, 다양한 수준의 최적화를 통해 생체 내 골재생 반응을 극대화한다.

3. 생물학적 기전

CaP 기반 골이식재는 화학적으로 무기질이지만, 생체 내에서는 단순한 충전재를 넘어 세포, 조직, 이온 환경 간 상호작용을 매개하는 생물학적 플랫폼으로 작용한다. 이러한 반응은 크게 골전도성, 이온 방출에 의한 세포 신호 조절, 혈관신생, 그리고 면역조절의 네 축으로 설명될 수 있다 (Figure 3). 각 메커니즘은 재료의 결정성, 표면 특성, 공극 구조 및 이온 치환 조성에 의해 조절되며, 특히 OCP는 이러한 네 가지 반응을 동시에 촉진할 수 있는 독특한 상전이 특성을 가진다(56).

Figure 3.

Biological mechanisms regulated by calcium phosphate (CaP) bone grafts.

3.1 골전도성

골전도성은 CaP 표면을 따라 조골세포와 간엽줄기세포가 부착, 증식, 분화하여 새로운 골기질을 형성하는 현상이다. HAp와 BCP의 결정 표면에는 –OH 및 –PO₄^3-기가 노출되어 있어, 세포외기질 단백질의 선택적 흡착을 유도한다(57). 이 단백질들은 integrin α₅β₁, α_vβ₃ 수용체와 결합하여 세포 부착 후 actin stress fiber를 형성하고, focal adhesion kinase (FAK) 신호를 활성화한다(58). 이어서 Runx2, ALP 등의 골분화 표지 유전자가 순차적으로 발현되며, 특정 표면 거칠기 범위에서 이러한 반응이 최적화된다(59). β-TCP 및 OCP와 같이 용해도가 높은 상은 초기 이온 방출로 pH 및 Ca/P 비율과 같은 국소 미세환경을 변화시켜 세포 활성을 가속화한다(60). 특히 β-TCP는 빠른 용해 특성으로 인해 초기 골형성 반응을 촉진하는 데 유리하지만, 과도한 흡수로 인한 체적 감소 가능성이 함께 고려되어야 한다. 반면 HAp는 안정된 표면 위에서 서서히 세포외기질을 지지하며 장기적 형태 안정성을 유지한다(7). BCP는 HAp와 β-TCP의 조합을 통해 흡수 속도와 구조적 안정성 간의 균형을 조절할 수 있는 재료로, 다양한 임상 상황에서 예측 가능한 골전도성을 제공한다. 반면 OCP는 상대적으로 높은 용해도와 상전이 특성을 바탕으로 초기 세포 활성과 조직 재형성을 적극적으로 유도하는 동적 지지체로 평가된다.

3.2 이온 방출과 신호전달

CaP가 체액에 노출되면 Ca²⁺, PO₄^3-, HPO₄^2- 등의 이온이 용출되어 세포 내 신호전달 경로를 조절한다. Ca²⁺ 이온은 세포막의 calcium-sensing receptor (CaSR)를 활성화하여 calcineurin/nuclear factor of activated T-cells (NFAT) 신호경로를 자극하고, osteogenic 유전자 발현을 촉진한다(61). PO₄^3- 이온은 세포 내 ATP 합성 및 단백질 인산화 반응에 관여하여 ALP 활성을 높인다(7). 또한 Sr²⁺, Mg²⁺, Si⁴⁺ 등 치환 이온은 조골세포 분화를 유도하고 파골세포 활성을 억제하며, 일부 보고에서는 BMP-Smad 및 Wnt/β-catenin 신호경로의 개입 가능성이 제시되고 있다(62-64). 이러한 이온 방출은 단순한 용해 과정이 아니라 재료와 세포 간의 화학적 커뮤니케이션으로 간주된다. β-TCP는 비교적 빠른 이온 용출을 통해 초기 국소 Ca²⁺ 농도를 증가시키며, 이는 조기 조골세포 활성과 골재생 개시 단계에서의 생물학적 반응을 촉진하는 것으로 이해되고 있다. 예를 들어 OCP는 초기에 빠르게 Ca²⁺를 방출하며 표면에 HAp 전환층을 형성하고, 이 층 위에 세포외기질 단백질이 정렬되어 골전도성이 더욱 가속화된다(65).

3.3 혈관신생

혈관신생은 골재생의 초기 단계에서 가장 중요한 생물학적 과정이다. 신생골은 혈류 공급 없이는 장기 생존이 불가능하므로, 혈관의 밀도와 분포가 신생골의 질적 수준을 결정한다. CaP 계열 중에서도 OCP는 특히 혈관유도성이 높다고 보고된다(66).

OCP는 β-TCP나 HAp과 달리 생체 내에서 점진적으로 HAp로 상전환되는 동안 Ca/P 농도 구배를 형성하며, 이 과정에서 혈관신생과 관련된 인자의 발현과 미세혈관 네트워크 형성이 촉진되는 것으로 보고된다(65, 67). 이 과정에서 형성되는 Type-H 혈관(characterized by co-expression of cluster of differentiation 31 [CD31⁺] and endomucin [EMCN⁺])은 조골전구세포의 이동 경로를 제공하고, 혈관과 조골세포 간의 상호작용을 강화한다(68). 특히 OCP/콜라겐 복합체에서는 콜라겐 섬유 네트워크가 내피세포 부착의 지지체로 작용해 VEGF 발현을 더욱 증폭시키는 것으로 보고되었다(13). OCP의 혈관신생 촉진 능력은 발치와 보존이나 주위임플란트 결손 치료에서 신생골 치환 속도를 단축시키고, 골과 임플란트 접촉률을 향상시키는 결과로 이어진다(69).

3.4 면역조절

CaP 이식재는 면역세포, 특히 대식세포 및 단핵구의 반응을 통해 재생 미세환경을 조절한다. 급성 단계에서 M1형 대식세포가 초기 염증을 주도하고, 이후 M2형 대식세포로의 전환이 일어나 항염증 및 조직 재형성을 유도한다(70). CaP 표면의 화학적 성질, 거칠기, 그리고 이온 방출 특성은 이러한 극화 방향을 결정한다(71). β-TCP 및 일부 CaP 계열 재료는 용해 과정에서 방출되는 이온에 의해 IL-10 증가, TNF-α 감소 등 M2 편향성 사이토카인 환경을 형성하는 것으로 보고되며, OCP 또한 유사한 면역조절 가능성이 제시되고 있다(72, 73). M2 대식세포는 VEGF와 TGF-β를 분비하여 혈관신생과 골형성을 동시에 촉진한다(70). 특히 OCP 및 저결정성 CaP는 비교적 세포친화적인 표면 특성 덕분에 친염증성 반응을 최소화하고, Cluster of differentiation 206 (CD206)과 Arginase-1 (Arg-1) 등 M2형 표지 발현을 유도하는 경향이 보고되고 있다(73). 결과적으로 CaP 기반 재료의 면역반응은 단순한 이물반응이 아니라 면역 매개 골재생으로 이해되어야 하며, 이는 향후 OCP 복합체를 기반으로 한 면역, 혈관, 골의 삼중 조절 전략으로 확장될 가능성을 시사한다.

3.5 생물학적 기전의 통합적 모델

CaP 골이식재의 생물학적 기전은 일련의 연속적 단계로 설명될 수 있다. 이식 직후, 재료 표면에서는 단백질의 선택적 흡착과 Ca²⁺ 및 PO₄^3- 이온의 방출이 일어나 세포 부착과 활성화를 유도한다(7, 74). 이후 조골세포와 내피세포가 증식하면서 VEGF, BMP, RUNX2 경로가 활성화되고, Type-H 혈관의 형성을 통해 혈류 공급과 세포 이동이 촉진된다(68). 몇몇 동물모델 연구에서는 OCP 이식 후 신생골 형성이 유의하게 증가하고 이식재의 점진적 용해 및 HAp로의 전환이 관찰되는 것으로 보고되었다(7, 11). 마지막 단계에서는 M2형 대식세포가 우세한 항염증 미세환경을 조성하여 조직 재형성과 장기적 골 안정성이 확보된다(70). 특히 OCP는 이 모든 단계에서 촉매적 역할을 수행한다. 초기에는 빠른 용해로 혈관신생과 세포 활성화를 유도하고, 이후 HAp로의 전환을 통해 구조적 지지를 제공함으로써, CaP 계열 중에서도 생물학적 점화제와 구조적 안정화 인자의 이중 기능을 동시에 수행하는 독보적 소재로 평가된다(11, 13, 29, 36, 65, 67, 69). 다양한 동물모델 연구에서 CaP 기반 골이식재는 이식 초기의 염증 반응 이후 혈관신생이 활성화되고, 이어서 조골세포 분화와 신생골 형성이 진행되는 공통적인 생물학적 흐름을 보인다. 이러한 일련의 반응 양상은 재료의 결정성, 용해도 및 상전이 특성과 밀접하게 연관되어 나타나며, 본 논문에서 제시한 통합적 기전 모델이 실제 생체 내 골재생 과정과 잘 부합함을 시사한다.

결 론

치과 영역에서 CaP 기반 골이식재는 자가골의 한계를 극복하기 위한 핵심 대체재로 확고히 자리매김하였다. HAp는 장기적 안정성과 공간 유지력에서, β-TCP는 빠른 흡수와 골치환 능력에서, BCP는 두 상의 조합을 통한 균형적 성능에서 각각 임상적 유효성을 입증하였다. 이러한 전통적인 CaP 계열을 기반으로 최근 주목받는 OCP는 혈관신생과 면역조절을 동시에 유도함으로써 단순한 골전도재를 넘어 능동적 골재생 촉진제로 발전하고 있다. OCP의 판상 나노결정 구조, 빠른 HAp 전환, 콜라겐 친화성은 조골세포와 내피세포의 동시 활성화를 가능하게 하며, 특히 Type-H 혈관 형성을 통해 초기 골기질의 성숙을 가속화한다.

앞으로의 연구는 CaP 계열 전반을 대상으로 복합체 설계, 이온 도핑, 3D 프린팅, 약물전달 기능을 통합한 지능형 골재생 플랫폼 구축으로 이어질 것이다. 따라서 CaP 기반 재료의 임상적 성공은 단순한 물리적 보형을 넘어 세포, 이온, 면역, 혈관의 상호작용을 통합적으로 조절하는 생물학적 설계로 확장되어야 한다. 이러한 융합적 접근은 치과 재생의 패러다임을 재료 중심에서 생물학 중심의 기능성 재료공학으로 전환시키며, CaP 계열 소재의 지속적 진화와 임상적 확장을 견인할 것이다.

Acknowledgments

본 논문은 과학기술정보통신부의 재원으로 한국연구재단의 지원(RS-2023-00210838) 및 2025년도 교육부 및 강원특별자치도의 재원으로 강원RISE센터의 지원을 받아 수행된 지역혁신중심 대학지원체계(RISE)의 결과임[(2025-RISE-10-004); (P0028969, 지역앵커기업-지역대학 전략기술 공동개발사업)].

References

• Lee JT, Lee Y, Lee D, Choi Y, Park J, Kim S. Evaluation of the mechanical properties and clinical efficacy of biphasic calcium phosphate-added collagen membrane in ridge preservation. J Periodontal Implant Sci. 2020;50(4):238-50. [https://doi.org/10.5051/jpis.2001080054]
• Cha JK, Kim C, Pae HC, Lee JS, Jung UW, Choi SH. Maxillary sinus augmentation using biphasic calcium phosphate: dimensional stability results after 3-6 years. J Periodontal Implant Sci. 2019;49(1):47-57. [https://doi.org/10.5051/jpis.2019.49.1.47]
• Javed F, Ahmed HB, Crespi R, Romanos GE. Role of primary stability for successful osseointegration of dental implants: Factors of influence and evaluation. Interv Med Appl Sci. 2013;5(4):162-7. [https://doi.org/10.1556/imas.5.2013.4.3]
• Sakkas A, Wilde F, Heufelder M, Winter K, Schramm A. Autogenous bone grafts in oral implantology-is it still a “gold standard”? A consecutive review of 279 patients with 456 clinical procedures. Int J Implant Dent. 2017;3(1):23. [https://doi.org/10.1186/s40729-017-0084-4]
• Starch-Jensen T, Deluiz D, Deb S, Bruun NH, Tinoco EMB. Harvesting of Autogenous Bone Graft from the Ascending Mandibular Ramus Compared with the Chin Region: a Systematic Review and Meta-Analysis Focusing on Complications and Donor Site Morbidity. J Oral Maxillofac Res. 2020;11(3):e1. [https://doi.org/10.5037/jomr.2020.11301]
• Lotsari A, Rajasekharan AK, Halvarsson M, Andersson M. Transformation of amorphous calcium phosphate to bone-like apatite. Nat Commun. 2018;9(1):4170. [https://doi.org/10.1038/s41467-018-06570-x]
• Jeong J, Kim JH, Shim JH, Hwang NS, Heo CY. Bioactive calcium phosphate materials and applications in bone regeneration. Biomater Res. 2019;23:4. [https://doi.org/10.1186/s40824-018-0149-3]
• Koshino T, Murase T, Takagi T, Saito T. New bone formation around porous hydroxyapatite wedge implanted in opening wedge high tibial osteotomy in patients with osteoarthritis. Biomaterials. 2001;22(12):1579-82. [https://doi.org/10.1016/S0142-9612(00)00318-5]
• Bashoor-Zadeh M, Baroud G, Bohner M. Simulation of the in vivo resorption rate of beta-tricalcium phosphate bone graft substitutes implanted in a sheep model. Biomaterials. 2011;32(27):6362-73. [https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2011.05.030]
• Bouwman WF, Bravenboer N, Frenken J, Ten Bruggenkate CM, Schulten E. The use of a biphasic calcium phosphate in a maxillary sinus floor elevation procedure: a clinical, radiological, histological, and histomorphometric evaluation with 9- and 12-month healing times. Int J Implant Dent. 2017;3(1):34. [https://doi.org/10.1186/s40729-017-0099-x]
• Kovrlija I, Locs J, Loca D. Octacalcium phosphate: Innovative vehicle for the local biologically active substance delivery in bone regeneration. Acta Biomater. 2021;135:27-47. [https://doi.org/10.1016/j.actbio.2021.08.021]
• Lim K-O, Lee W-P, Kim J, Lee R. Full-arch Reconstruction using a Mixture of Xenograft and Octacalcium Phosphate-based Alloplast: A Case Report. J Implantol Appl Sci. 2024;28(2):105-13. [https://doi.org/10.32542/implantology.2024011]
• Kouketsu A, Matsui K, Kawai T, Ezoe Y, Yanagisawa T, Yasuda A, et al. Octacalcium phosphate collagen composite stimulates the expression and activity of osteogenic factors to promote bone regeneration. J Tissue Eng Regen Med. 2020;14(1):99-107. [https://doi.org/10.1002/term.2969]
• Hong MH, Lee JH, Jung HS, Shin H, Shin H. Biomineralization of bone tissue: calcium phosphate-based inorganics in collagen fibrillar organic matrices. Biomater Res. 2022;26(1):42. [https://doi.org/10.1186/s40824-022-00288-0]
• Dorozhkin SV. Calcium orthophosphates: occurrence, properties, biomineralization, pathological calcification and biomimetic applications. Biomatter. 2011;1(2):121-64. [https://doi.org/10.4161/biom.18790]
• Malina D, Biernat K, Sobczak-Kupiec A. Studies on sintering process of synthetic hydroxyapatite. Acta Biochim Pol. 2013;60(4):851-5. [https://doi.org/10.18388/abp.2013_2071]
• Sanz M, Vignoletti F. Key aspects on the use of bone substitutes for bone regeneration of edentulous ridges. Dent Mater. 2015;31(6):640-7. [https://doi.org/10.1016/j.dental.2015.03.005]
• Bohner M, Santoni BLG, Dobelin N. β-tricalcium phosphate for bone substitution: Synthesis and properties. Acta Biomater. 2020;113:23-41. [https://doi.org/10.1016/j.actbio.2020.06.022]
• Ni X, Feng J, Liang M, Zhou F, Xia Y, Dong Z, et al. Enhancing Bone Repair with beta-TCP-Based Composite Scaffolds: A Review of Design Strategies and Biological Mechanisms. Orthop Res Rev. 2025;17:313-40. [https://doi.org/10.2147/ORR.S525959]
• Pan HB, Darvell BW. Calcium Phosphate Solubility: The Need for Re-Evaluation. Cryst Growth Des. 2009;9(2):639-45. [https://doi.org/10.1021/cg801118v]
• Kim K-L, Ok K-M, Kim D-H, Park H-C, Yoon S-Y. Fabrication and Characterization of Biphasic Calcium Phosphate Scaffolds with an Unidirectional Macropore Structure Using Tertiary-Butyl Alcohol-Based Freeze-Gel Casting Method. J Korean Ceram Soc. 2013;50(4):263-0. [https://doi.org/10.4191/kcers.2013.50.4.263]
• Baradararan S, Hamdi M, Metselaar IH. Biphasic calcium phosphate (BCP) macroporous scaffold with different ratios of HA/β-TCP by combination of gel casting and polymer sponge methods. Adv Appl Ceram. 2012;111(7):367-73. [https://doi.org/10.1179/1743676112Y.0000000006]
• Somngam C, Samartkit S, Kanchanasurakit S, Strietzel FP, Khongkhunthian P. New bone formation of biphasic calcium phosphate bone substitute material: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials (RCTs). Int J Implant Dent. 2025;11(1):47. [https://doi.org/10.1186/s40729-025-00636-4]
• van Esterik FA, Zandieh-Doulabi B, Kleverlaan CJ, Klein-Nulend J. Enhanced Osteogenic and Vasculogenic Differentiation Potential of Human Adipose Stem Cells on Biphasic Calcium Phosphate Scaffolds in Fibrin Gels. Stem Cells Int. 2016;2016:1934270. [https://doi.org/10.1155/2016/1934270]
• Seo SJ, Kim YG. Improved bone regeneration using collagen-coated biphasic calcium phosphate with high porosity in a rabbit calvarial model. Biomed Mater. 2020;16(1):015012. [https://doi.org/10.1088/1748-605X/abb1fc]
• Besleaga C, Nan B, Popa AC, Balescu LM, Nedelcu L, Neto AS, et al. Sr and Mg Doped Bi-Phasic Calcium Phosphate Macroporous Bone Graft Substitutes Fabricated by Robocasting: A Structural and Cytocompatibility Assessment. J Funct Biomater. 2022;13(3). [https://doi.org/10.3390/jfb13030123]
• Suzuki O. Octacalcium phosphate: osteoconductivity and crystal chemistry. Acta Biomater. 2010;6(9):3379-87. [https://doi.org/10.1016/j.actbio.2010.04.002]
• Teterina AY, Smirnov IV, Fadeeva IS, Fadeev RS, Smirnova PV, Minaychev VV, et al. Octacalcium Phosphate for Bone Tissue Engineering: Synthesis, Modification, and In Vitro Biocompatibility Assessment. Int J Mol Sci. 2021;22(23). [https://doi.org/10.3390/ijms222312747]
• Fedotov AY, Komlev VS. Review of Octacalcium Phosphate Materials for Bone Tissue Engineering. Inorg Mater-Appl Res. 2022;13(4):985-1004. [https://doi.org/10.1134/S2075113322040141]
• He Y, Liang L, Luo C, Zhang Z-Y, Huang J. Strategies for in situ tissue engineering of vascularized bone regeneration (Review). Biomed Rep. 2023;18(6):42. [https://doi.org/10.3892/br.2023.1625]
• Samavedi S, Whittington AR, Goldstein AS. Calcium phosphate ceramics in bone tissue engineering: a review of properties and their influence on cell behavior. Acta Biomater. 2013;9(9):8037-45. [https://doi.org/10.1016/j.actbio.2013.06.014]
• Barrere F, van Blitterswijk CA, de Groot K. Bone regeneration: molecular and cellular interactions with calcium phosphate ceramics. Int J Nanomedicine. 2006;1(3):317-32.
• Fernandez de Grado G, Keller L, Idoux-Gillet Y, Wagner Q, Musset AM, Benkirane-Jessel N, et al. Bone substitutes: a review of their characteristics, clinical use, and perspectives for large bone defects management. J Tissue Eng. 2018;9:2041731418776819. [https://doi.org/10.1177/2041731418776819]
• Mondal S, Park S, Choi J, Vu TTH, Doan VHM, Vo TT, et al. Hydroxyapatite: A journey from biomaterials to advanced functional materials. Adv Colloid Interface Sci. 2023;321:103013. [https://doi.org/10.1016/j.cis.2023.103013]
• Kamieniak J, Kelly PJ, Banks CE, Doyle AM. Mechanical, pH and Thermal Stability of Mesoporous Hydroxyapatite. J Inorg Organomet Polym Mater. 2018;28(1):84-91. [https://doi.org/10.1007/s10904-017-0652-3]
• Sakai S, Anada T, Tsuchiya K, Yamazaki H, Margolis HC, Suzuki O. Comparative study on the resorbability and dissolution behavior of octacalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, and hydroxyapatite under physiological conditions. Dent Mater J. 2016;35(2):216-24. [https://doi.org/10.4012/dmj.2015-255]
• Karageorgiou V, Kaplan D. Porosity of 3D biomaterial scaffolds and osteogenesis. Biomaterials. 2005;26(27):5474-91. [https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2005.02.002]
• Hollister SJ, Murphy WL. Scaffold translation: barriers between concept and clinic. Tissue Eng Part B Rev. 2011;17(6):459-74. [https://doi.org/10.1089/ten.teb.2011.0251]
• Deng CJ, Lin RC, Zhang M, Qin C, Yao QQ, Wang LM, et al. Micro/Nanometer-Structured Scaffolds for Regeneration of Both Cartilage and Subchondral Bone. Adv Funct Mater. 2019;29(4). [https://doi.org/10.1002/adfm.201806068]
• Hollister SJ. Porous scaffold design for tissue engineering. Nat Mater. 2005;4(7):518-24. [https://doi.org/10.1038/nmat1421]
• Rezwan K, Chen QZ, Blaker JJ, Boccaccini AR. Biodegradable and bioactive porous polymer/inorganic composite scaffolds for bone tissue engineering. Biomaterials. 2006;27(18):3413-31. [https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2006.01.039]
• Hong MH, Kim YH, Ganbat D, Kim DG, Bae CS, Oh DS. Capillary action: enrichment of retention and habitation of cells via micro-channeled scaffolds for massive bone defect regeneration. J Mater Sci Mater Med. 2014;25(8):1991-2001. [https://doi.org/10.1007/s10856-014-5225-1]
• Le Guehennec L, Soueidan A, Layrolle P, Amouriq Y. Surface treatments of titanium dental implants for rapid osseointegration. Dent Mater. 2007;23(7):844-54. [https://doi.org/10.1016/j.dental.2006.06.025]
• Rougerie P, dos Santos RS, Farina M, Anselme K. Molecular Mechanisms of Topography Sensing by Osteoblasts: An Update. Appl Sci-Basel. 2021;11(4). [https://doi.org/10.3390/app11041791]
• Keselowsky BG, Collard DM, Garcia AJ. Surface chemistry modulates fibronectin conformation and directs integrin binding and specificity to control cell adhesion. J Biomed Mater Res A. 2003;66(2):247-59. [https://doi.org/10.1002/jbm.a.10537]
• Amornkitbamrung U, In Y, Wang Z, Song J, Oh SH, Hong MH, et al. c-Axis-Oriented Platelets of Crystalline Hydroxyapatite in Biomimetic Intrafibrillar Mineralization of Polydopamine-Functionalized Collagen Type I. ACS Omega. 2022;7(6):4821-31. [https://doi.org/10.1021/acsomega.1c05198]
• Teimouri R, Abnous K, Taghdisi SM, Ramezani M, Alibolandi M. Surface modifications of scaffolds for bone regeneration. J Mater Res Technol-JMRT. 2023;24:7938-73. [https://doi.org/10.1016/j.jmrt.2023.05.076]
• LeGeros RZ. Calcium phosphate-based osteoinductive materials. Chem Rev. 2008;108(11):4742-53. [https://doi.org/10.1021/cr800427g]
• Zhu Y, Zhu M, He X, Zhang J, Tao C. Substitutions of strontium in mesoporous calcium silicate and their physicochemical and biological properties. Acta Biomater. 2013;9(5):6723-31. [https://doi.org/10.1016/j.actbio.2013.01.021]
• Lu TL, Miao YL, Yuan XY, Zhang Y, Ye JD. Adjusting physicochemical and cytological properties of biphasic calcium phosphate by magnesium substitution: An in vitro study. Ceram Int. 2023;49(10):15588-98. [https://doi.org/10.1016/j.ceramint.2023.01.148]
• Patel N, Best SM, Bonfield W, Gibson IR, Hing KA, Damien E, et al. A comparative study on the in vivo behavior of hydroxyapatite and silicon substituted hydroxyapatite granules. J Mater Sci Mater Med. 2002;13(12):1199-206. [https://doi.org/10.1023/A:1021114710076]
• Noori A, Hoseinpour M, Kolivand S, Lotfibakhshaiesh N, Ebrahimi-Barough S, Ai J, et al. Exploring the various effects of Cu doping in hydroxyapatite nanoparticle. Sci Rep. 2024;14(1):3421. [https://doi.org/10.1038/s41598-024-53704-x]
• Odatsu T, Valanezhad A, Shinohara A, Takase K, Naito M, Sawase T. Bioactivity and antibacterial effects of zinc-containing bioactive glass on the surface of zirconia abutments. J Dent. 2024;145:105033. [https://doi.org/10.1016/j.jdent.2024.105033]
• Madupalli H, Pavan B, Tecklenburg MMJ. Carbonate substitution in the mineral component of bone: Discriminating the structural changes, simultaneously imposed by carbonate in A and B sites of apatite. J Solid State Chem. 2017;255:27-35. [https://doi.org/10.1016/j.jssc.2017.07.025]
• Zhuang Y, Liu A, Jiang S, Liaqat U, Lin K, Sun W, et al. Promoting vascularized bone regeneration via strontium-incorporated hydroxyapatite bioceramic. Mater Des. 2023;234:112313. [https://doi.org/10.1016/j.matdes.2023.112313]
• Xiao DQ, Zhang JW, Zhang CD, Barbieri D, Yuan HP, Moroni L, et al. The role of calcium phosphate surface structure in osteogenesis and the mechanisms involved. Acta Biomater. 2020;106:22-33. [https://doi.org/10.1016/j.actbio.2019.12.034]
• Stayton PS, Drobny GP, Shaw WJ, Long JR, Gilbert M. Molecular recognition at the protein-hydroxyapatite interface. Crit Rev Oral Biol Med. 2003;14(5):370-6. [https://doi.org/10.1177/154411130301400507]
• Woo KM, Seo J, Zhang R, Ma PX. Suppression of apoptosis by enhanced protein adsorption on polymer/hydroxyapatite composite scaffolds. Biomaterials. 2007;28(16):2622-30. [https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2007.02.004]
• da Silva RA, da Silva Feltran G, Ferreira MR, Wood PF, Bezerra F, Zambuzzi WF. The Impact of Bioactive Surfaces in the Early Stages of Osseointegration: An In Vitro Comparative Study Evaluating the HAnano(R) and SLActive(R) Super Hydrophilic Surfaces. Biomed Res Int. 2020;2020:3026893. [https://doi.org/10.1155/2020/3026893]
• Hou X, Zhang L, Zhou Z, Luo X, Wang T, Zhao X, et al. Calcium Phosphate-Based Biomaterials for Bone Repair. J Funct Biomater. 2022;13(4). [https://doi.org/10.3390/jfb13040187]
• Ren R, Guo J, Chen Y, Zhang Y, Chen L, Xiong W. The role of Ca²⁺/Calcineurin/NFAT signalling pathway in osteoblastogenesis. Cell Prolif. 2021;54(11):e13122. [https://doi.org/10.1111/cpr.13122]
• Ding S, Zhang J, Tian Y, Huang B, Yuan Y, Liu C. Magnesium modification up-regulates the bioactivity of bone morphogenetic protein-2 upon calcium phosphate cement via enhanced BMP receptor recognition and Smad signaling pathway. Colloids Surf B Biointerfaces. 2016;145:140-51. [https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2016.04.045]
• Zeng J, Guo J, Sun Z, Deng F, Ning C, Xie Y. Osteoblastic and anti-osteoclastic activities of strontium-substituted silicocarnotite ceramics: In vitro and in vivo studies. Bioact Mater. 2020;5(3):435-46. [https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.03.008]
• Kong Y, Zhang X, Ma X, Wu L, Chen D, Su B, et al. Silicon-substituted calcium phosphate promotes osteogenic-angiogenic coupling by activating the TLR4/PI3K/AKT signaling axis. J Biomater Appl. 2022;37(3):459-73. [https://doi.org/10.1177/08853282221105303]
• Petrakova NV, Teterina AY, Mikheeva PV, Akhmedova SA, Kuvshinova EA, Sviridova IK, et al. In Vitro Study of Octacalcium Phosphate Behavior in Different Model Solutions. ACS Omega. 2021;6(11):7487-98. [https://doi.org/10.1021/acsomega.0c06016]
• Kurobane T, Shiwaku Y, Anada T, Hamai R, Tsuchiya K, Baba K, et al. Angiogenesis involvement by octacalcium phosphate-gelatin composite-driven bone regeneration in rat calvaria critical-sized defect. Acta Biomater. 2019;88:514-26. [https://doi.org/10.1016/j.actbio.2019.02.021]
• Suzuki O, Imaizumi H, Kamakura S, Katagiri T. Bone regeneration by synthetic octacalcium phosphate and its role in biological mineralization. Curr Med Chem. 2008;15(3):305-13. [https://doi.org/10.2174/092986708783497283]
• Feng C, Wang Y, Xu C, Dai W, Teng H, Chen X, et al. The role of type-H vessels in the osteoinduction of calcium phosphate ceramics. Chem Eng J. 2025;522:167831. [https://doi.org/10.1016/j.cej.2025.167831]
• Kaida N, Matsunaga S, Tachiki C, Otsu Y, Sugahara K, Kasahara N, et al. Ridge preservation using octacalcium phosphate collagen to induce new bone containing a vascular network of mainly Type H vessels. Sci Rep. 2024;14(1):25335. [https://doi.org/10.1038/s41598-024-75931-y]
• Wang W, Liu H, Liu T, Yang H, He F. Insights into the Role of Macrophage Polarization in the Pathogenesis of Osteoporosis. Oxid Med Cell Longev. 2022;2022:2485959. [https://doi.org/10.1155/2022/2485959]
• Bai H, Zhao X, Bao C, Xiao Y. Unraveling the mechanisms behind porous calcium phosphate ceramics-instructed osteoinduction: a systematic review. Chem Commun (Camb). 2025;61(88):17107-24. [https://doi.org/10.1039/D5CC04243G]
• Jia X, Xu H, Miron RJ, Yin C, Zhang X, Wu M, et al. EZH1 Is Associated with TCP-Induced Bone Regeneration through Macrophage Polarization. Stem Cells Int. 2018;2018:6310560. [https://doi.org/10.1155/2018/6310560]
• Shang L, Shao J, Ge S. Immunomodulatory Properties: The Accelerant of Hydroxyapatite-Based Materials for Bone Regeneration. Tissue Eng Part C Methods. 2022;28(8):377-92. [https://doi.org/10.1089/ten.tec.2022.00111112]
• Combes C, Rey C. Adsorption of proteins and calcium phosphate materials bioactivity. Biomaterials. 2002;23(13): 2817-23. [https://doi.org/10.1016/S0142-9612(02)00073-X]
• LeGeros RZ. Calcium phosphate materials in restorative dentistry: a review. Adv Dent Res. 1988;2(1):164-80. [https://doi.org/10.1177/08959374880020011101]
• Combes C, Rey C. Amorphous calcium phosphates: synthesis, properties and uses in biomaterials. Acta Biomater. 2010;6(9):3362-78. [https://doi.org/10.1016/j.actbio.2010.02.017]
• Dorozhkin SV. Calcium Orthophosphates in Nature, Biology and Medicine. Materials. 2009;2(2):399-498. [https://doi.org/10.3390/ma2020399]
• Zhu XD, Zhang HJ, Fan HS, Li W, Zhang XD. Effect of phase composition and microstructure of calcium phosphate ceramic particles on protein adsorption. Acta Biomater. 2010;6(4):1536-41. [https://doi.org/10.1016/j.actbio.2009.10.032]
• Kokubo T, Takadama H. How useful is SBF in predicting in vivo bone bioactivity? Biomaterials. 2006;27(15):2907-15. [https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2006.01.017]